Tipos de Análisis Genéticos Disponibles

Los análisis genéticos abarcan un amplio abanico de técnicas, desde pruebas sencillas que detectan una mutación específica hasta secuenciación del genoma completo. Elegir la técnica correcta depende de la sospecha clínica, el número de genes implicados y el presupuesto disponible.

Clasificación por nivel de alcance

1. Técnicas dirigidas (una mutación específica)

PCR específica de mutación

Detecta presencia/ausencia de una mutación concreta conocida. Ejemplos:

• Fibrosis quística F508del: mutación más frecuente (70% caucásicos)
• Hemocromatosis C282Y: responsable del 90% de casos
• Factor V Leiden G1691A: trombofilia hereditaria
• Lactasa LCT-13910 C>T: intolerancia a lactosa primaria

Ventajas: rápido (24-48h), económico (30-60€), alta sensibilidad.
Limitaciones: solo detecta la mutación buscada. Si es negativo y la sospecha persiste, requiere análisis más amplio.

Más sobre PCR aquí.

2. Técnicas de gen completo

Secuenciación Sanger

Lee la secuencia completa de un gen (todos sus exones). Es el "gold standard" para confirmación de variantes detectadas por NGS.

Cuándo usar Sanger:

• Enfermedades monogénicas con gen único conocido (ej: distrofia miotónica de Steinert en gen DMPK)
• Validación de variantes NGS antes de consejo genético familiar
• Estudio de familiares cuando ya se conoce la mutación

Coste típico: 150-300€ por gen · Tiempo: 5-7 días

3. Técnicas multigénicas

Paneles NGS

Analizan simultáneamente decenas o cientos de genes relacionados con una enfermedad o sistema. Paneles comunes:

Ventajas: diagnóstico diferencial amplio, mejor cobertura que exoma en genes diana, más económico que exoma.
Coste típico: 350-800€ · Tiempo: 10-15 días

Cuándo solicitar un panel NGS.

Exoma clínico (WES)

Secuencia los ~22.000 genes codificantes del genoma humano. Indicado cuando:

• Fenotipos complejos o atípicos sin diagnóstico tras paneles específicos
• Sospecha de enfermedad genética pero no se puede precisar sistema afectado
• Consanguinidad o presentación en varios hermanos (sugiere AR raro)

Tasa de diagnóstico: 30-40% en enfermedades raras pediátricas, 25% en adultos.
Coste típico: 800-1.500€ · Tiempo: 20-30 días

4. Técnicas cromosómicas

Cariotipo (bandas G)

Análisis microscópico de los cromosomas. Detecta alteraciones grandes (>5-10 Mb):

• Aneuploidías: síndrome de Down (trisomía 21), Turner (monosomía X), Klinefelter (XXY)
• Translocaciones balanceadas: estudios de infertilidad y abortos de repetición
• Deleciones/duplicaciones grandes: síndrome de DiGeorge (deleción 22q11.2)

Limitación: resolución limitada (5-10 Mb). Mutaciones puntuales o CNVs pequeñas pasan desapercibidas.

Array CGH (hibridación genómica comparada)

Detecta ganancias y pérdidas de material genético (CNVs) con resolución de 10-50 kb. Indicaciones:

• Discapacidad intelectual o retraso del desarrollo sin diagnóstico
• Malformaciones congénitas múltiples
• Dismorfias faciales
• Trastorno del espectro autista

Ventajas sobre cariotipo: 100-1000 veces más resolución, detecta microdeleciones/microduplicaciones.
Limitación: no detecta translocaciones balanceadas ni inversiones.

Cariotipo vs Array CGH: diferencias.

5. Técnicas especializadas

MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification)

Detecta deleciones/duplicaciones de exones completos en genes específicos. Útil cuando NGS no detecta variantes puntuales pero la sospecha clínica es alta (ej: deleciones en distrofia muscular de Duchenne, BRCA1/2).

PCR de repeticiones de tripletes

Detecta expansiones de repeticiones CAG, CGG, CTG... que causan:

• Huntington: expansión CAG en HTT (>40 repeticiones)
• Síndrome X frágil: expansión CGG en FMR1 (>200 repeticiones)
• Distrofia miotónica: expansión CTG en DMPK
• Ataxias espinocerebelosas (SCA): varios genes con repeticiones CAG

Nota: NGS convencional NO detecta bien estas expansiones. Requieren PCR específica.

FISH (Hibridación fluorescente in situ)

Detecta anomalías cromosómicas específicas mediante sondas fluorescentes. Usos actuales:

• Confirmación rápida de síndrome de Down en líquido amniótico (48h vs 10-15 días del cariotipo)
• Detección de microdeleciones conocidas (DiGeorge 22q11.2, Williams-Beuren 7q11.23)
• Estudios oncológicos: translocaciones en leucemias (Filadelfia BCR-ABL)

Análisis según objetivo clínico

Diagnóstico prenatal

• NIPT (ADN fetal libre): detección no invasiva de trisomías 13/18/21 desde sangre materna (semana 10)
• Amniocentesis + QF-PCR: confirmación rápida de aneuploidías (24-48h)
• Amniocentesis + cariotipo: análisis cromosómico completo (10-15 días)
• Amniocentesis + exoma: malformaciones severas en ecografía sin causa aparente

NIPT: test prenatal no invasivo.

Estudio de portadores

Indicado en:

• Parejas consanguíneas
• Antecedentes familiares de enfermedad AR conocida
• Parejas con hijo afectado que desean más descendencia
• Donantes de gametos

Paneles de portadores analizan mutaciones frecuentes en 100-400 enfermedades AR (fibrosis quística, atrofia muscular espinal, talasemias...).

Qué significa ser portador.

Farmacogenética

Analiza genes que afectan al metabolismo de fármacos (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, VKORC1, TPMT...):

• Anticoagulantes (warfarina): dosis personalizada según VKORC1 y CYP2C9
• Antidepresivos: respuesta según CYP2D6 y CYP2C19
• Quimioterapia: toxicidad según TPMT (azatioprina) o DPYD (fluoropirimidinas)

Farmacogenética: genética y medicamentos.

Cómo elegir el análisis correcto

Un algoritmo simplificado:

1. ¿Se conoce la mutación causal en la familia? → PCR específica o Sanger del gen
2. ¿Sospecha clínica fuerte de enfermedad concreta (gen único)? → Sanger de ese gen
3. ¿Sospecha de grupo de enfermedades (ej: cardiopatías)? → Panel NGS
4. ¿Fenotipo complejo sin orientación diagnóstica clara? → Exoma clínico
5. ¿Sospecha de síndrome cromosómico? → Cariotipo o array CGH
6. ¿Expansión de tripletes (Huntington, X frágil)? → PCR específica de repeticiones

En POLiGEN

Laboratorios POLiGEN ofrece acceso a todas estas técnicas mediante colaboración con laboratorios europeos acreditados:

• PCR específicas: procesamiento local, resultado 24-48h
• Paneles NGS: más de 200 paneles disponibles, resultado 10-15 días
• Exoma clínico trío: análisis conjunto paciente + padres, 20-30 días
• Array CGH: resolución 60k sondas, 10-12 días
• Interpretación local: todos los resultados son revisados por genetista antes de entrega

Enlace externo: Para profundizar en genética clínica, consulta Orphanet - Base de datos de enfermedades raras.